Sergio Ramirez Mercados politische Arbeit begann bereits während seiner Tätigkeit als Studentenvorsitzender in Leon, Nicaragua, während seines Studium der Rechtswissenschaften. Er engagierte sich besonders bei Demonstrationen gegen die Somoza-Diktatur. Er war Generalsekretär der Bundesvereinigung der zentralamerikanischen Universitäten, die für die Unabhängigkeit der Universitäten kämpften, da zu der Zeit alle Universitäten in Zentralamerika von der Regierung und dem Militär kontrolliert wurden. Sergio Ramírez Mercado war im Jahr 1977 der Anführer der „Gruppe der 12“, die als ziviler Zweig der FSLN, der Frente Sandinista de Liberación Nacional (Sandinistische Nationale Befreiungsfront) arbeitete.
1979 wechselte Sergio Ramírez Mercado in die Junta der Regierung des Nationalen Wiederaufbaus, wo er für Bildungsfragen zuständig war. 1984 wurde er in das Amt des Vizepräsidenten gewählt.
Im Jahr 1990 gründete er die Zeitung El Semanario, die mehr als ein Jahrzehnt lang veröffentlicht wurde. Zur gleichen Zeit rief er die Sandinistische Erneuerungsbewegung ins Leben, eine Organisation, die die Demokratiebewegung innerhalb der sandinistischen Regierung stärkte. Sergio Ramírez Mercado hat großen Einfluss als Denker und Politiker und prägte die politischen Entwicklungen in Nicaragua mit seinen Theorien über Populärkultur und nationale Identität. Einer seiner wichtigsten Beiträge war seine Definition des Begriffes „Wert“ in einem patriotischen Kontext.
Sergio Ramírez Mercado veröffentlichte zahlreiche eigene Werke. Zuletzt erschien im Jahr 2009 „Vergeben und vergessen“, eine Sammlung von Kurzgeschichten.